8月，我们展示了克劳德（Claude）在收到单个提示后如何设计出蛋白质微型结合蛋白。在发布那些结果的一个月前，西特里尼研究（Citrini Research）的团队问：克劳德等 AI 药物发现能否让积极的外行解决人类健康的真实问题？生命科学研究团队为此与克劳德头脑风暴，最终决定请它设计针对蝎子神经毒素的新型蛋白质结合物。

今年 8 月，我们展示了 Claude 如何在收到单个提示后设计出蛋白质微型结合剂（minibinders，即能紧密结合靶标的小蛋白）。在发布那些结果的一个月前，Citrini Research 团队联系我们，问了一个有意思的问题：Claude（以及更广义上的 AI 药物发现）能否让一群积极的非专家去解决一个真实的人类健康难题？我们生命科学研究团队的成员着手回答这个问题，第一步是与 Claude 一起头脑风暴。我们最终决定请 Claude 帮忙设计针对蝎子神经毒素的新型蛋白质结合剂，希望它们有一天能用于开发蝎子抗毒血清。

蝎子每年蜇伤至少 120 万人，导致超过 3250 人死亡，死者大多是世界上医疗资源有限地区的儿童。新疗法制造昂贵，也不太可能收回开发成本。由于投资极少，蝎子螫伤被称为一种被忽视的热带病。

我们首先把早期蛋白质结合剂研究中用过的提示，在与 Citrini 修改后交给了 Claude。在接下来的 64 小时里，一个在 Claude Science 中运行的内部研究模型主要自主工作，我们用四次后续提示指导它。在我们的监督下，Claude 分析了研究数据、生成图表并起草了最终报告。

Claude 的这场设计活动最终产生了 17 个蛋白质结合剂，每个都能结合四种已知对人类危险的蝎子神经毒素之一。整个过程中，Claude 生成了 318,484 个蛋白质设计，并挑选了 180 个进行测试。我们的团队在 Claude 的帮助下又增加了 31 个，使总数达到 211 个。我们的合作伙伴 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience（两家合同研究组织，CRO）在实验室测试了所有 211 个设计，看它们能否结合原本设计的毒素，结果有 17 个符合结合剂标准。我们尚未确认这些结合剂是否在细胞环境中中和蝎子毒液，因此并不声称已经做出了抗毒血清。

我们把 Claude 的工作结果寄给了两位外部专家 Susana Vázquez Torres 和 Timothy P. Jenkins。他们认为，这是一项有希望的第一步。如果 AI 现在能在几天内设计出针对几种难以靶向毒素的可信结合剂，并在几周内得到实验室确认，那么理论上这可以加快螫伤及其他被忽视疾病的发现。但一如既往，挑战在于把这些结合剂变成安全、可负担且广泛可及的药物。

为几乎任何靶点设计结合剂似乎不再不现实。我们现在能以极快的速度获得非常紧密的结合剂，结合本身也不再是主要瓶颈。对于蛇和蝎子这类有毒动物，它们的咬伤和蜇伤会杀死或重伤大量人口，尤其是在医疗资源匮乏地区，真正的影响将来自解决治疗流程中超出结合之外的部分。挑战在于利用这些非凡的工具，开发出能成为真正药物的分子，这些药物必须安全、可负担且广泛可及。

——Susana Vázquez Torres，西班牙国家癌症研究中心（CNIO）结构生物学项目博士后研究员。

设计针对四种蝎子五种毒素的从头结合剂

蝎子毒液含有多种蛋白质神经毒素。最可能伤害或杀死人类的神经毒素会附着在钠通道上；钠通道是嵌入神经细胞膜的大型蛋白质，让神经细胞能够放电。钠通道一旦被破坏，神经就会在错误的时间放电，释放大量肾上腺素等压力化学物质。严重时会导致心力衰竭和肺部积液过多，偶尔造成死亡。

现有一些蝎子蜇伤抗毒血清，通常用免疫动物的抗体制造，这一过程可能耗时数月。人们从数千只蝎子身上提取毒液，用来免疫马，然后科学家从马血中纯化出抗体。传统抗毒血清在早期使用可能有效，但通常只对少数几种神经毒素有效。它们生产成本高，而且在许多地区价格昂贵或供应不足。

从头设计（de novo design）提供了潜在的解决思路。结合剂是能紧密附着于特定靶标的分子，抗体就是一个天然例子。原则上，如果结合剂靶向神经毒素附着于钠通道的那个部分，就能阻止毒素接触到通道。在从头设计中，蛋白质结合剂是针对特定靶标从零开始生成的；它们通过计算机设计，并可针对效力和稳定性等药物特性进行优化，从而更容易在蜇伤最常发生的地区供应。

我们的方法受到一项早期工作的启发：那项工作设计了从头蛋白质来中和蛇神经毒素并保护小鼠。据我们所知，此前还没有过针对蝎子神经毒素的从头设计结合剂。

本次活动中，我们选择靶向来自四个地区的五种蝎子毒液神经毒素：墨西哥（Cn2）、巴西（Ts1）、北非（AaH I 和 AaH II）以及中东（LqhIII）。我们还选择让设计瞄准每种毒素的通道结合位点。Claude 通过检索蛋白质数据库（PDB）和 AlphaFold 数据库（AFDB），挑选了用于设计的毒素结构。对于每种毒素，它选定了五个热点（hotspots），也就是毒素上供结合剂设计附着的特定氨基酸位置。

我们主要想知道 Claude 能否针对单个毒素设计结合剂，但也好奇它能否设计靶向多种毒素的结合剂。尝试多毒素结合剂有一个实际理由：它能减少通用抗毒血清鸡尾酒所需的分子数量，从而成为最具成本效益且不受地区限制的治疗方案。我们选这五种蝎子毒素（Cn2、Ts1、AaH I、AaH II 和 LqhIII）作为多毒素设计的挑战性测试：它们整体的蛋白质折叠（fold）相同，但任意两种之间的氨基酸序列只有 26% 到 62% 相同。

为了看 Claude 能做到什么程度，我们要求它设计四类结合剂：分别针对五种毒素中每一种的结合剂；靶向 β 家族毒素 Ts1 和 Cn2 的结合剂；靶向 α 家族毒素 AaH II、AaH I 和 LqhIII 的结合剂；以及同时靶向所有五种毒素的结合剂。

在几天内并行设计出针对五种毒素的可信结合剂，很好地展示了我们在治疗发现领域看到的 AI 驱动范式转变。对于动物螫伤这类被忽视疾病尤其如此，它们因为商业回报低而长期缺乏创新。能够以智能体方式应对动物毒素异常宽广的靶点空间，大大加快了发现速度，也让现实的治疗方案离我们更近。

——Timothy P. Jenkins，丹麦技术大学副教授。

Claude 以相当高的自主性运行了设计活动

我们最初的提示定义了神经毒素靶标、蛋白质设计与折叠工具，以及新颖性、评分和过滤规则。除了挑选结构和氨基酸热点，Claude 还设定了设计必须达到的质量阈值，决定每个可用设计工具的使用程度，并制定了针对多种毒素设计结合剂的策略。

最终，Claude 用了 12 种设计工具生成 318,484 个设计，并滤掉了任何类似于毒素或已知蛋白质的设计。Claude 共同折叠并筛选了 553,052 个设计-毒素对，把每一对的结构预测成一个复合物。在收到初始提示 64 小时后，Claude 给出了最终 180 个设计的名单。这次活动大约用了 10,000 GPU 小时。

Claude 在收到第一次提示后自主工作了 24 小时。它的结果让我们有信心提示它继续活动、寻找更好的设计。我们的后续提示主要集中在让 Claude 设计多毒素结合剂。Claude 挑选的 180 个设计中，大多数——包括我们最强的结合剂（Cn2-B1）——是在第三次后续提示之后才选出来的。应我们要求，Claude 把蛋白质序列发给了 Twist Bioscience（在邮件中表明邮件由 Claude 撰写），由后者生产这些蛋白质，以观察它们与毒素的结合情况。后来我们和 Claude 一起又增加了 31 个设计，总数达到 211 个：60 个针对单一毒素（每种毒素 12 个），30 个针对两种 β 家族毒素，30 个针对三种 α 家族毒素，以及 91 个针对所有五种毒素。

在我们团队评估的 211 个设计中，有 17 个符合针对单一毒素的结合剂标准。没有一个针对多种毒素的设计符合我们针对一种以上毒素的标准。（除了受当前能力所限，Claude 在这方面遇到困难还可以有许多其他解释，包括我们的提示方式、现有设计工具的局限，甚至多毒素设计在生物学上是否可行。）其中 7 个是针对 Cn2 的结合剂，4 个针对 AaH II，4 个针对 AaH I，2 个针对 LqhIII。在 60 个单毒素设计中，有 11 个是结合剂（18%）。这一比率与典型的蛋白质设计活动（包括我们之前的工作）一致。

在实验室测试 Claude 的设计

活动结束后，我们把设计交给 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 做结合测试。两家都在自己实验室里生产这些设计，但格式不同。Adaptyv Bio 用无细胞系统（cell-free system）表达，也就是使用从细菌中提取的蛋白质制造机制，而不是活细胞。Twist Bioscience 则在哺乳动物细胞（本例中是人类肾脏细胞）中表达这些设计，并做成与 Fc（抗体茎部）的融合蛋白。这是测量底层结合过程的两种互补方法，我们把它们结合起来，以提高对结果的信心。

两个实验室都用表面等离子体共振（surface plasmon resonance, SPR）来测量结合：让毒素流过设计，SPR 仪器实时追踪毒素结合和脱离的速度。得到的曲线叫传感器图（sensorgram），由此得出解离常数（KD），这是衡量结合强度（或亲和力 affinity）的指标。KD 越低，结合越紧密。

评估这些设计时，我们为把某个设计认定为针对某毒素的结合剂设定了严格标准。该设计必须在两个实验室都算“命中”（hit）——也就是每一次重复实验都要显示出针对该毒素的结合证据，并且每个 KD 都要达到 1 µM 或更紧密。我们还要求该设计对 CLEC12A（一种用于检测脱靶结合或“粘性”的无关人类蛋白质）没有信号。

Claude 的 Cn2 结合剂很可能与一种中和毒素的抗体结合在相同位点

抗体和纳米抗体依然是从头设计要对标的标准。已有三种这类分子对 Cn2 或 AaH II 的亲和力（KD）低于 1 nM（纳摩尔），并被证明能保护小鼠免受蝎子毒素侵害。

我们最强的两个结合剂叫 Cn2-B1 和 Cn2-B2，靶向的是墨西哥蝎子 Centruroides noxius 的神经毒素 Cn2。它们在 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 都紧密结合 Cn2，亲和力（KD）都在个位数纳摩尔级别。

要判断两种分子（比如抗体和微型蛋白质）是否结合在靶标的相同位点，可以做竞争实验（competition experiment），测试两种结合剂能否同时附着到靶标上。如果一种分子的存在减少了另一种分子的结合，它们就可能竞争同一个结合位点。

我们的竞争实验显示，两个 Cn2 结合剂各自附着在与一种叫 LR 的抗体相同或邻近的表位（epitope，即结合位点）上；LR 此前被报道能在小鼠体内中和 Cn2。LR 的结合位点正好覆盖 Cn2 附着于钠通道、引发神经异常放电的那部分。我们还没有在细胞环境或活体动物中测试过最强的 Cn2-B1 和 Cn2-B2，但它们能与 LR 竞争，这一点表明它们很可能可以中和 Cn2。

结合剂只是开发抗毒血清的第一步

我们的结果只显示了针对重组毒素（recombinant toxins）的结合——这些毒素是在实验室里从每种毒素的基因表达出来的，而不是从毒液中纯化出来的。这项研究最大的两个局限是：我们没有在体外（对实验室培养的细胞）测试任何设计的中和能力，也没有在体内（对小鼠等活体动物）测试其效力。

如果要把某个设计推进成疗法，Cn2-B1 会是我们最强的候选之一。但首先，我们需要确认它也能结合从毒液中纯化的毒素。然后，我们会用膜片钳记录（patch-clamp recordings，可测量通过钠通道的电流）在体外评估其功能，看它能否阻止毒素作用于通道。之后，我们还需要在小鼠身上测试该结合剂，看它是否真的起到保护作用。除了中和毒素，一种疗法还必须安全、稳定、可负担，并在蜇伤发生地可获得。要让患者用上，还需要临床医生、资助方和政策制定者的合作。

我们正在公开所有 211 个设计及其结合数据，供其他研究人员在我们工作的基础上继续探索。我们希望，这次对 Claude 能力的展示，加上我们发布的数据，能帮助加速抗毒血清设计的后续研究。

社区气氛总体怀疑而克制：分歧主轴不是“AI 能否辅助设计蛋白”，而是这是否算 Claude 的重大突破、功劳该归模型还是科学家，以及成果离真正可用还有多远。多数人质疑未同行评审的公关演示和工具编排本质，并强调试验与成本才是瓶颈；少数人仍期待它带来更便宜、更普及的抗毒液。

认为 Claude 只是编排现有工具，但自动化工作流仍有价值，瓶颈仍在实验验证

• 承认大模型能把开源工具、数据库和打分规则串起来，确实有足够理论知识正确调用工具，自动化药物发现流程很好用；并不需要最新最大的模型，关键在提示和规则写得仔细（较多人）。
• 但强调这仍只是工具调用与流程编排，Claude 并未从头生成残基；有人用家用显卡跑过类似流程，真正瓶颈是把候选分子拿到实验室里测试，复杂蛋白更难（较多人）。
• 批评把设计归功于“Claude”而遮蔽科学家贡献，甚至担心模型总选同一套工具会导致设计同质化、停滞（少数人）。 > 有评论引用技术报告说，提示已规定靶点、工具、打分与排序规则，大模型更像流程编排器，把设计归功于 Claude 是误导（@AnodicElegy）

认为从蛋白设计到可用抗毒液还有试验、成本和可及性的巨大鸿沟

• 即使有了蛋白结合的“蓝图”，也没有人会为之后的人体试验、生产和分发买单；抗毒液市场很小，失败药物和临床试验的死亡谷才是时间与成本大头（较多人）。
• 有家长讲述孩子被蝎子蜇伤后的痛苦经历，说明现有抗毒液因太贵只用于最危重病例，因此大家真正期待的是更便宜、更普及的疗法（少数人）。 > 有家长说，孩子被树皮蝎蜇伤后剧痛尖叫、短暂失明，数周才恢复手部感觉，而当时几乎无药可缓解，现有抗毒液又因太贵只用于最危重病例（@conorh）
• 有人开玩笑拿普通抗过敏药的价格作对比，认为若不能足够便宜，就没什么值得大惊小怪（少数人）。

质疑这是未经同行评审的公关演示，且 Anthropic 在生物风险上双标

• 希望这类成果发表在同行评审期刊上，而不是只发新闻稿；有人直接指出 Anthropic 自己的演示似乎也没有经过同行评审（较多人）。
• 批评 Anthropic 一边以“可能终结人类”为由限制用户做生物相关事情，一边自己用 Claude 设计新生物制剂，构成双重标准；也有人翻出此前渲染 Claude 筛查毒液肽风险的文章，觉得现在亲自做同类事很讽刺（较多人）。 > 有评论讽刺说，Anthropic 可以做新生物制剂，用户却因为可能毁灭人类而不能做，何况这似乎还没经过同行评审（@throwaway_20161）

有价值的补充

• bayarearefugee 用“Claude 给你设计了新房子”作比：你只拿到了蓝图，可以打印出来贴在出租公寓墙上，距离真正入住还很远。
• 2025 年已有团队用 RFdiffusion 设计蛇毒抗毒液，并验证候选物能保护小鼠，说明此类思路此前已有先例（@mapmeld）。
• 技术细节上，有用户提到 BindCraft2 更适合初期多靶点设计，也有人用 Opus5 在 AWS 上搭建过酶设计流程；据报告数字，Claude 生成了三十多万条设计，最终 211 条进入实验、17 条成为合格结合体，但有人追问这 17 条里究竟有多少完全来自模型（@daemonk、@automationwiz）。