一百年前，水媒疾病曾像今天的呼吸道病毒一样普遍且被视作不可避免，但通过药物和清洁水基础设施在几十年内被大幅控制。如今，呼吸道病毒虽技术挑战巨大（涉及数百种变异毒株），但新平台技术和免疫学进展提供了解决可能；然而，广谱解决方案因资金不足而进展缓慢。

一个世纪前，水媒疾病带来的负担与如今感冒和流感等呼吸道病毒相似：地方性流行、周期性暴发，且被广泛视为人类生活中不可避免的一部分。然而，在20世纪初，我们决定改变这一现状。药物进步和清洁水基础设施在几十年内使霍乱、伤寒和痢疾在全球大部分地区变得罕见。

为什么呼吸道病毒领域尚未出现类似的转变？去年8月，我们在Stripe举办了一场研讨会，邀请了约40位顶尖科学家、制药研发负责人、生物技术风险投资家和监管专家，以探讨这在技术上是否可行，以及如果可行，为何至今未能实现。

我们听到了两个主要原因。首先，技术上极具挑战性：呼吸道病毒涵盖多个科属的数百种不同且不断突变的毒株。幸运的是，新的平台技术、对人类免疫学理解的进步、生物数据集以及蛋白质设计工具，使我们拥有了有史以来最强大的应对手段。

其次，解决第一个问题所需的广谱解决方案在历史上一直资金不足，既不适合慈善资助，也不适合商业投资。尽管新冠疫情通过大量新资金注入，推动了预防和理解呼吸道感染的活动，但这种势头并未持续。

我们相信，只要有足够的关注和资金，这些问题是可以解决的。Intercept是一项5亿美元的慈善计划，将利用这些新工具推动两类产品的开发：广谱预防剂和空气净化技术。这些技术共同作用，可以大幅减轻呼吸道感染的负担，并最终帮助彻底消除它们。

如今，我们将感冒和流感等呼吸道感染视为小麻烦。但越来越多的证据表明并非如此。

• 健康人每年约有15至25天——约占其生命的5%——因感冒和流感等呼吸道感染而生病。
• 常见的呼吸道感染可能导致严重后果。仅2021年，全球就有128亿例感染，主要由病毒引起。每年，超过6500万例感染发展为严重的下呼吸道疾病，约占美国主要死因死亡人数的7%。
• 呼吸道感染会增加我们患严重疾病的风险，这种风险往往在多年后显现。尽管研究人员仍在早期阶段建立这些联系，但社会似乎可能严重低估了看似良性的感染对短期和长期健康的影响，例如：3岁前感染人鼻病毒（HRV）的儿童，到6岁时哮喘风险增加9.8倍；流感感染后7天内心脏病发作风险增加6.1倍；严重流感后痴呆风险增加4.5至5倍；严重流感和肺炎后阿尔茨海默病风险增加2.6至4.1倍；母亲在孕期感染流感，婴儿患精神分裂症的风险增加2.2至3倍；与流感相比，RSV感染后心力衰竭风险增加1.3倍。
• 常规呼吸道疾病造成了巨大的、持续的经济负担，在非大流行年份，每年导致1%至1.5%的生产力损失——全球约6000亿美元，约占全球GDP的0.6%。
• 新出现的证据表明，严重的产前和产后早期呼吸道感染可能导致成年后收入和教育程度降低。
• 实现对呼吸道病原体的广泛保护将显著降低大流行风险，作为抵御自然暴发和日益可及的工程生物威胁的关键第一道防线——与空气消毒并列。

没有单一技术能在所有病原体上实现人群层面的感染减少。一种能对超过90%的呼吸道病毒提供超过90%保护（我们称之为广谱预防剂，BSP）的注射剂或药片，即使达到约60%的接种率（基于现有疫苗接种率的现实上限），仍不足以达到大幅减少持续传播所需的人群免疫力。

这是因为呼吸道病毒种类繁多，其中许多具有高度传染性。回顾新冠大流行中的R₀概念很有帮助：一个感染者在完全未受保护的人群中会感染的人数。虽然我们无法改变特定病毒的固有R₀，但我们可以降低任何病毒的有效繁殖数（Rₑ）：即病毒在特定环境（包括干预措施）中的传染性。要消除一种病毒，其Rₑ需要降至1以下。绝大多数季节性呼吸道病毒的R₀在1到3之间。要消除R₀为3.0的病毒，大约需要67%的人口受到保护。

因此，为了更接近消除目标，我们还需要一种方法来减少高密度环境中循环的病毒颗粒。在新冠疫情期间，世界尝试了各种干预措施，如社交距离和个人防护装备。但要持久减少大量常年流行的常见呼吸道病毒的传播，我们需要方便且干扰最小的解决方案。

我们认为，实现这些目标最有前景的产品类别是那些能从空气中去除病原体的产品，特别是在办公室、学校和公共交通等高密度环境中。我们称之为空气净化技术（ACT），如空气过滤和远紫外线抗菌灯。

单独使用BSP或ACT所需的普及率极高。作为基准，美国商业消防喷淋系统的普及率约为40%。达到100%的普及率将极其困难。但当BSP和ACT以现实水平联合部署时，它们可以实现我们的目标。

这些是产品——注射剂、鼻喷雾剂、药片——能同时防御鼻病毒、流感病毒、冠状病毒和其他呼吸道病毒。我们的目标是推动开发安全且耐受性良好的预防剂，以尽可能少的剂量，通过易于施用的方式，预防超过75%的有症状呼吸道感染，并具有达到约60%接种率的可信路径。我们将优先考虑方便且副作用最小的方案，以支持广泛采用和接种的目标。这将是这些候选药物面临的核心技术挑战：它们需要在过于狭窄（像大多数现有疫苗那样只针对一种病毒株）和过于宽泛（引起不必要的副作用，例如通过过度刺激免疫系统或对宿主产生非靶向效应）之间找到平衡点。

在2020年之前，开发广谱预防剂的努力有限。随后，疫情期间资本的快速注入推动了研究和原型设计的重大扩展。例子包括旨在引发针对所有沙贝科病毒的广泛中和抗体的疫苗原型、靶向宿主蛋白并具有广泛抗病毒活性的小分子抗病毒药物、具有广泛抗病毒活性的工程化干扰素样分子，以及针对SARS-CoV2的siRNA候选药物。不幸的是，随着有效但毒株特异性的新冠疫苗问世，资金减少，其中许多未能进入临床开发阶段，但它们确实为我们提供了关于应重点关注方向的宝贵信号。

1. 适应性免疫是免疫系统中针对特定病原体或其部分成分的臂膀，能产生针对再感染的持久免疫力，并由细胞（T细胞）和/或体液（B细胞）反应介导。大量努力和投资已投入到开发旨在针对单一病毒科引发广泛中和抗体的“通用疫苗”中，但这些疫苗无法提供对其他呼吸道病毒的保护。新出现的证据表明，驻留在感染部位的CD8 T细胞可以在暴露后阻止感染建立。目前正在探索新方法，以在肺组织中引发这些类型的细胞，从而预防呼吸道病毒感染。重要的是，这些平台必须在不同人群中有效，并考虑人群水平的免疫多样性。

2. 直接作用抗病毒药物是一个广泛的抗病毒干预类别，能直接抑制病毒生命周期。虽然单克隆抗体等抗病毒药物靶向病毒表面的蛋白质，但新的核酸降解方法（如小干扰RNA，siRNA）解锁了新的抗病毒靶点，如细胞内高度保守的病毒RNA。另一种方式包括广谱小分子，它们靶向保守的病毒蛋白（如RNA聚合酶）或通过膜破坏具有广泛的杀病毒活性。其他方式包括受体诱饵。我们将要解决的主要障碍是如何最佳地扩展（或组合）这些平台，以保护跨多个病毒科，同时最小化不必要的脱靶效应。

3. 先天免疫调节剂旨在让免疫系统处于高度警戒状态，但不引起伴随的感冒样症状。新的蛋白质设计能力可以工程化干扰素（先天免疫的主要调节因子），以改善产品特性，产生抗病毒反应（干扰素刺激基因），而不伴随相关的炎症细胞因子。替代方法还包括使用小分子激动剂激活先天信号通路，如cGAS/RIG-I，其中许多正在作为肿瘤学的免疫佐剂进行评估。证明长期激活先天免疫不会导致慢性免疫失调和/或炎症，将是这类预防剂的关键。

4. 宿主导向抗病毒药物通过作用于病毒依赖进入或复制的人类靶点来发挥作用。该领域的主要挑战是识别跨多个病毒科共有的宿主蛋白，并找到安全靶向它们而不引起有害副作用的方法。抗PD-L1抗体（已改变癌症治疗）是宿主导向疗法中最著名的例子之一。

5. 物理屏障制剂可防止病毒进入人体，通常通过鼻腔实现（通过眼睛和口腔的传播较少见）。这种方法可能面临的主要挑战是持久性——在合理的给药方案下提供足够持久的保护。选项包括涂覆鼻腔内壁并增强天然粘膜保护的喷雾剂或凝胶。其他方法包括探索高亲和力的病毒结合蛋白——凝集素、粘蛋白结构域、中和片段支架和唾液酸呈递糖蛋白——作为制剂添加剂，以增加跨所有呼吸道病毒多样性的病毒颗粒捕获的动力学和完整性。

科学前景光明。是什么阻碍了进展？

去年8月，我们在Stripe与David Veesler共同主办了一场研讨会，邀请了约40位顶尖科学家、制药研发负责人、生物技术风险投资家和监管专家。目标是了解在技术上是否可能预防大多数常见呼吸道病毒的感染，以及如果可能，需要做些什么。

我们在研讨会前对与会者进行了调查。其中一个问题是：如果这在未来约10年内没有实现，主要原因是什么？被提及最多的原因是缺乏资金，其次是技术可行性。

为什么这个领域未能吸引足够的资金，尤其是考虑到巨大的社会负担？常见呼吸道病毒在很大程度上落入了政府、慈善和商业资助之间的缝隙。在慈善领域，许多这些病原体并非全球健康、生物安全或大流行防备资助者的优先事项，他们倾向于优先考虑导致大量死亡的病原体，而不是那些造成巨大总体健康和经济负担但死亡人数较少的病原体。在商业领域，这个问题未能吸引有意义的生物技术或制药关注，因为报销制度往往奖励更严重（或罕见）的疾病，而不是广泛的人群健康问题。

尽管如此，即使有足够的资金，开发真正的广谱预防剂在技术上也非常具有挑战性：呼吸道病毒包括几个不同的病毒科，其中一些有许多不断变异的变种。此外，开发预防性药物的安全门槛理所当然地极高。如果这些药物要给予数百万其他健康的人，它们造成伤害的可能性必须极低。这意味着需要非常大规模和长期的临床试验，这可能会增加成本和时间。

幸运的是，开发广谱预防剂正变得越来越可行，原因有几个。首先，为其他疾病领域开发的方式可能使新的广谱预防剂类别成为可能。其次，新的生物数据集和蛋白质设计工具可能使我们能够设计新药，以靶向跨病毒的保守特征，并探索全新的抗病毒策略。

我们的假设是，一个资金充足、重点突出的努力将显著提高创造广谱预防剂的几率，特别是考虑到近期技术和科学进步的推动力。

空气净化技术通过去除或灭活空气中的病毒来改善室内空气质量，就像市政水基础设施从我们的饮用水中去除和灭活病原体一样。我们的目标是推动空气净化技术的普及，这些技术能安全地将传染性气溶胶减少超过75%，并有望在传播相关的室内空间以低成本实现超过50%的普及率。

我们最初将重点关注几种ACT，每一种都叠加在稀释和循环空气的建筑通风系统之上。这些技术通常（但并非总是）可以组合使用，每种技术都有独特的特性，使其更适合不同类型的室内空间和使用场景。

1. 空气过滤：从空气中去除颗粒物和病原体的产品。过滤器可以放置在机械通风系统的管道中，作用于循环空气，也可以放置在单个房间的独立设备中。

2. 抗菌灯：一种特定波长的紫外线（“远紫外线”），可以灭活空气和表面的病原体，但不会穿透人体皮肤或眼睛到足以伤害分裂细胞的程度。

3. 抗菌蒸汽：如三甘醇和丙二醇等化合物，可以通过被吸入呼吸道飞沫并灭活它们，从而灭活空气和表面的病原体。

幸运的是，我们所需的大多数技术已经存在：远紫外线抗菌灯在过去十年中拥有越来越多的安全性和有效性证据。空气过滤有效，但需要在高传播空间进行试验和推广。抗菌蒸汽最常用于紧急情况，我们需要更多研究来验证它们是否可以持续有效地部署。

通过对潜在客户、公共卫生专家和供应商的访谈，我们一致听到了关于这些技术需求有限的三个反馈。

首先，尽管在疫情环境中，室内空气中病原体传播的风险已得到充分认识并具有激励作用，但在“和平时期”，决策者和公众尚未将其视为紧迫问题。我们基线室内空气质量对短期健康、长期健康结果和经济破坏的累积影响，根本不足以广泛引起投资考虑。

其次，由于人们可能在他们一天中居住的无数场所中的任何一个因空气中的病原体而生病，因此衡量单个ACT部署项目对感染率及相关成本的影响具有挑战性。研究表明，这些产品在受控环境中能有效去除空气中的病原体，但仍需要更多证据证明这在现实空间中有效，并能导致更少或更轻的感染。

第三，虽然ASHRAE和美国绿色建筑委员会（开发了LEED认证）等组织正在制定室内空间所需清洁空气的标准，但潜在客户目前难以评估产品质量、安全性和有效性以达到这些目标。解决这个问题需要开发一个成熟的安装商和评估商生态系统，以帮助潜在客户，并制定产品营销声明的公认测试标准，就像为能效所做的那样。

这些挑战使得个人决策者难以建模投资回报，并创造可持续的、基于商业案例的需求。我们相信，努力提高清洁空气的显著性，为这些技术的有效性生成高质量证据，建立明确的标准，并投资于高质量供应商以帮助客户满足这些标准，是完全可能的。

我们正在启动Intercept，以推动这些技术的开发和部署。目标是大幅减轻全球呼吸道感染的负担，并最终彻底消除它们。

Intercept的核心是一个5亿美元的基金，将提供赠款和投资，以降低项目风险，并推动它们发展到足够成熟，以便资本市场介入并完成剩余工作。

对于广谱预防剂，我们的目标是推动2种以上符合我们目标产品特性的产品进入二期临床，之后假设制药公司会认为这些产品在技术上已足够降低风险，从而介入。我们将采取双轨策略。第一轨将专注于股权投资，以推进现有的临床阶段项目，在3-4年内生成二期数据——尽管这些候选产品可能不完全符合目标产品特性，但它们对于为下一代产品铺平临床和监管路径至关重要。第二轨将主要侧重于部署赠款，以支持更早期的项目，这些项目有更高机会符合目标产品特性，但可能需要5-7年以上才能实现商业化。

对于空气净化技术，目标是生成这些技术的“三期等效”证据，并使符合条件的技术走上广泛采用的道路。总体而言，我们不专注于优化风险调整后的回报，而是关注以最有效的资本形式生成获批产品的可能性。

为了实现我们的目标，这些产品不仅需要存在，还需要满足真实潜在客户的需求。对于ACT尤其如此。我们已经召集了一个感兴趣的买家网络，他们将提供重要的客户意见，以确保开发的产品是正确的。我们称之为客户咨询委员会。他们的参与有助于提供一直缺乏的市场信号，以及在开发过程中提供迭代反馈。今天，我们的客户咨询委员会包括Stripe、Anthropic、BXP、Kilroy、Jane Street、JP Morgan、Mastercard、Meta和Warby Parker。

最后，我们将与监管机构合作，以加速支持并获得将这两类产品推向市场所需的批准。对于BSP，棘手的问题是如何通过创新试验设计和临床试验网络等方式降低临床试验成本和时间，同时规划报销路径。对于ACT，真正广泛的普及将来自要求在高传播环境中使用它们的政策。

呼吸道感染并非不可避免。如果我们能大规模部署这些技术，变化将是深远的。一些好处是可衡量的：更少的病假、更健康的经济、抵御下一次大流行的常备防线。其他好处则更难量化：育儿不再有熟悉的家务和工作中断、预防可能严重的长期不良健康后果、以及冬天不再让办公室空荡荡。

开发新产品、应对复杂的审批流程，然后大规模分发，无疑困难重重。但如今比以往任何时候都更可行。我们认为我们应该全力以赴。

我们感谢所有使这成为可能的资助者、合作伙伴和顾问。

我们的主要资助者包括Stripe、Anthropic、Flu Lab、OpenAI Foundation、Patrick和John Collison、Jane Street的十几位个人，以及通过慈善实体提供资助的比尔·盖茨。我们还得到了Coefficient Giving的进一步支持。Anthropic的员工以个人身份提供了额外捐款。

Intercept将由Moncef Slaoui、Rachel Glennerster、Peter Marks、Keith Klugman、David Veesler、Linsey Marr、Michael Kremer、Jake Swett、Luciana Borio、Vyas Ramanan、Mario Barro、Kabeer Aziz、Zavain Dar、Colin Walsh、Nisha Nanda、Skip Virgin、Craig Shapiro和Chris Gagliardi提供咨询。

研讨会与会者：Ali Ellebedy、Anil Patel、Anthony Philippakis、Bali Pulendran、Becca Flitter、Becca Kirby、Brian Wang、Casey Wright、Charlie Petty、Chris Snyder、Darin Edwards、David Kaufman、David Veesler、Davide Corti、Emily Aaronson、Florian Wimmers、Hannah Bebbington、Harry Kleanthous、Jacob Glanville、Jacob Trefethen、Jeremy Ratcliff、Jesse Bloom、Jonah Cool、Josh Morrison、Julie McElrath、Kayvon Modjarrad、Lucy Southworth、Maziar Divangahi、Michael Fischbach、Mihai Netea、Nan Ransohoff、Neil King、Patrick Collison、Patrick Hsu、Peter Kim、Rino Rappuoli、Risako Gen、Saloni Dattani、Skip Virgin和Trevor Bedford。

根据评论内容，总结如下：

主要观点与论据：

1. 支持与期待（评论2、5、8、9）：多数评论者积极支持该项目，认为减少呼吸道感染（如感冒、流感）对个人和社会有显著益处。关键引用：

   • "As someone who still masks (KN95) in all indoor settings... I am all for this."（评论2）
   • "I was really disappointed that air cleaning didn’t take off after Covid... Kudos to these people."（评论5）
   • "As someone currently with a nasty cold, having to work through it anyhow - please."（评论8）
   • "I've had quite a few friends become permanently disabled from long covid... anything to improve access and uptake of air cleaning technologies is amazing."（评论9）

2. 个人经历与健康影响（评论1、4）：评论者分享亲人或自身因呼吸道感染遭受的严重健康影响，强调项目的重要性。

   • "My girlfriend died from human metapneumovirus at 30... a death sentence for her."（评论1）
   • "My son is susceptible to these type of infections and has asthma. He missed 17 days of school last year."（评论4）

3. 质疑与批评（评论3、7、10、12、13、14）：部分评论者对项目可行性、资金分配、技术风险或社会优先级提出质疑。

   • "Healthy people spend roughly 15-25 days each year sick... This seems completely unbelievable to me."（评论3）
   • "Isn't a projected problem with technical feasibility an explanation for lack of funding?"（评论7）
   • "Because it’s a lot easier to control the supply of a material that has to be actively transported into people’s houses for them to use?"（评论10）
   • "Can it be dangerous to use uv as it can cause mutations in pathogens?"（评论12）
   • "Regulate sugar, introduce a HIGH sugar tax... all of them are credible ways to significantly reduce health problems."（评论13）
   • "Tell a bunch of scientists and startups that you've got a grand vision and $500 million... they're always going to tell you a story."（评论14）

4. 替代方案与优先级（评论6、11、13）：部分评论者提出其他公共卫生策略（如传染性疫苗、糖税、环境控制）或认为资金应优先用于更紧迫的问题。

   • "I'd be interested to see more concerted research into contagious/self-replicable vaccines."（评论6）
   • "NASA spent something like $300B... I'm much more keen on never getting sick than prepping for Mars."（评论11）
   • "Regulate sugar, introduce a HIGH sugar tax... all of them are credible ways to significantly reduce health problems."（评论13）

平衡性总结：
评论呈现明显分歧：支持者强调呼吸道感染对个人健康、生产力及长期后遗症（如长新冠）的严重影响，认为项目值得投入；质疑者则关注技术可行性、资金效率、潜在风险（如紫外线导致病原体突变）以及更优的公共卫生策略（如糖税、环境控制）。部分评论对项目动机和可行性持怀疑态度，认为高额资金可能被浪费。整体上，评论者普遍认可减少呼吸道感染的目标，但对实现路径和优先级存在不同看法。