一种新型免疫疗法药物在临床试验中显示出对侵袭性癌症的显著疗效。该药物为CD40激动剂抗体，经过工程改造后提高了疗效并减少了严重副作用。此前，这类药物在动物模型中有效，但在人体试验中效果有限且副作用严重。2018年，洛克菲勒大学的Jeffrey V. Ravetch实验室通过基因工程小鼠研究，成功优化了该药物，为后续临床试验奠定了基础。

标题：免疫疗法药物在临床试验中消除侵袭性癌症

在过去的20年里，一类名为CD40激动剂抗体的癌症药物显示出巨大的潜力，但也带来了失望。虽然在动物模型中，这些药物能有效激活免疫系统杀死癌细胞，但在临床试验中对患者的影响有限，并引发了危险的全身性炎症反应、血小板减少和肝毒性等不良反应，即使在低剂量下也是如此。

然而，2018年，洛克菲勒大学的Jeffrey V. Ravetch实验室展示了一种增强型CD40激动剂抗体，该抗体提高了疗效，并能以限制严重副作用的方式给药。这些发现基于对小鼠的研究，这些小鼠经过基因工程改造以模拟人类相关通路。下一步是进行临床试验，观察该药物对癌症患者的影响。

现在，这种名为2141-V11的药物的1期临床试验结果已在《癌细胞》杂志上发表。在12名患者中，6名患者的肿瘤缩小，其中2名患者的肿瘤完全消失。

“在如此小的一部分患者中看到显著的肿瘤缩小甚至完全缓解，这是非常显著的，”第一作者Juan Osorio表示，他是Ravetch实验室的访问助理教授，也是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家。

值得注意的是，这种效果不仅限于注射药物的肿瘤；身体其他部位的肿瘤也缩小或被免疫细胞摧毁。

“这种局部注射但看到全身反应的效果，在任何临床治疗中都不常见，”Ravetch指出。“这是我们试验中另一个非常戏剧性和意外的结果。”

工程增强

CD40是一种细胞表面受体，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，主要由免疫细胞表达。当被触发时，CD40会促使免疫系统采取行动，促进抗肿瘤免疫并发展肿瘤特异性T细胞反应。

2018年，Ravetch实验室——由洛克菲勒大学的治疗发展基金支持，该基金由受托人Julian Robertson创立并由Black Family基金会继续支持——设计了2141-V11，这是一种CD40抗体，能紧密结合人类CD40受体，并通过结合特定的Fc受体增强其交联。事实证明，它在引发抗肿瘤免疫反应方面的能力是原来的10倍。

然后，他们改变了给药方式。长期以来，人们一直通过静脉注射给药。但CD40受体广泛存在，因此太多非癌细胞会吸收药物，导致众所周知的毒性副作用。相反，他们直接将药物注射到肿瘤中。

“当我们这样做时，只看到了轻微的毒性，”Ravetch说。

这些发现成为当前研究中描述的1期临床试验的基础，该试验旨在确定药物的起始临床剂量，并更好地理解其有效性的机制。

诱导缓解

该试验包括12名患者，代表了多种转移性癌症类型：黑色素瘤、肾细胞癌和不同类型的乳腺癌。在这12名患者中，没有人出现其他CD40药物的严重副作用。6名患者经历了全身性肿瘤缩小，其中2名患者完全缓解——意味着他们的癌症完全消失。

两名完全缓解的患者分别患有黑色素瘤和乳腺癌——这两种癌症都以侵袭性和复发性著称。

“黑色素瘤患者的腿和脚上有数十个转移性肿瘤，我们只注射了她大腿上的一个肿瘤，”Ravetch说。“在对该肿瘤进行多次注射后，所有其他肿瘤都消失了。同样的情况也发生在转移性乳腺癌患者身上，她的皮肤、肝脏和肺部也有肿瘤。尽管我们只注射了皮肤肿瘤，但我们看到所有肿瘤都消失了。”

肿瘤部位的组织样本揭示了药物刺激的免疫活性。“我们非常惊讶地看到肿瘤中充满了免疫细胞——包括不同类型的树突状细胞、T细胞和成熟B细胞——它们形成了类似淋巴结的聚集体，”Osorio说。“药物在肿瘤内创造了一个免疫微环境，并基本上用这些三级淋巴结构取代了肿瘤。”

三级淋巴结构（TLS）的存在与改善的预后和免疫治疗反应相关，Osorio指出。

他们还在未注射的肿瘤中发现了TLS。“一旦免疫系统识别出癌细胞，免疫细胞就会迁移到未注射的肿瘤部位，”他说。

改进免疫治疗

这些发现引发了Ravetch实验室与纪念斯隆-凯特琳癌症中心和杜克大学研究人员合作的其他多项临床试验。目前，这些试验处于1期或2期研究阶段，正在研究2141-V11对特定癌症的影响，包括膀胱癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤——这些都是侵袭性强且难以治疗的癌症。总共有近200人参加了这些研究。

这些研究将有助于阐明为什么一些患者对2141-V11有反应，而另一些则没有——以及如何可能改变这一点。

例如，临床试验中癌症消失的两名患者在研究开始时都具有高克隆性的T细胞——关键的癌细胞杀手。“这表明免疫系统需要一些条件才能使这种药物发挥作用，我们正在这些更大规模的研究中更详细地剖析这些特征。”

“一般来说，只有25%到30%的患者会对免疫治疗产生反应，因此该领域的最大挑战是尝试确定哪些患者会从中受益。反应的指标或预测因素是什么？以及我们如何将无反应者转化为反应者？”

评论内容主要围绕一项癌症免疫疗法的临床试验展开，观点分为积极和谨慎两类。

积极观点： 1. 疗效显著：评论者认为该疗法在早期试验中表现出色，尤其是在黑色素瘤和乳腺癌患者中，部分肿瘤完全消失。 - "After multiple injections of that one tumor, all the other tumors disappeared."（“注射一个肿瘤后，所有其他肿瘤都消失了。”） - "Low toxicity, effective against many cancers, it's almost unbelievable."（“低毒性，对多种癌症有效，几乎难以置信。”）

2. 希望与进步：评论者对该疗法带来的希望表示赞赏，认为它为癌症患者提供了新的治疗选择。
   • "Tailored medicine is truly a marvel."（“定制医学真是奇迹。”）
   • "The fact that they were only testing a tiny group of patients with such astonishing remissions warms my heart."（“仅在小规模患者中测试就取得如此惊人的缓解，让我感到温暖。”）

谨慎观点： 1. 疗效有限：评论者指出，虽然部分患者有积极反应，但整体疗效并不突出，且样本量较小。 - "Out of 12, only 6 saw their tumor shrink and 2 were tumor free."（“12人中只有6人肿瘤缩小，2人肿瘤完全消失。”） - "It’s not particularly striking results, though any progress is welcome."（“结果并不特别显著，但任何进展都值得欢迎。”）

2. 信息偏差：评论者提醒，大学新闻稿可能不够客观，需谨慎对待。
   • "University press releases aren’t exactly the most unbiased sources of scientific information."（“大学新闻稿并不是最客观的科学信息来源。”）

总体而言，评论者对这项疗法持乐观态度，但也对其疗效和信息的可靠性保持谨慎。